肾上腺素受体激酶与心力衰竭的基因治疗(一)

    添加日期:2010年5月6日 阅读:1826

      心力衰竭(heartfailure,HF)是多种心血管疾病的终末阶段,其已逐步成为心血管病中*常见、对患者危害*大的疾病,目前发病率不断上升,5年病死率约为50%,与许多恶性肿瘤相当[1]。HF时交感神经活性增强,引起β肾上腺素能受体(β-adrenergicreceptors,βARs)信号转导通路变化,表现为心肌βARs密度减少、异丙肾上腺素介导的腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC)兴奋作用和β肾上腺素能激动剂引起的收缩反应均明显减弱。已发现在衰竭心肌中,β1肾上腺素能受体(β1AR)mRNA水平低下,而β肾上腺素能受体激酶(adrenergicreceptorkinase,βARK1)的表达和其活性却升高,这为心衰的治疗提供了有益的启示。传统的药物治疗对HF尚达不到理想的效果,目前基因治疗作为一种新的方法为心血管医生所关注。本文主要对βARK1及其抑制剂(inhibitorofβARK1,βARKct)与HF的关系和二者在基因治疗中的研究进展做一综述。
      
      1βARs-G蛋白-腺苷酸环化酶信号转导系统
      
      βARs是G蛋白耦联受体家族(Gprotinecoupledreceptors,GPCRs)成员[2],目前已发现的GPCRs有300多种,它们共同的结构特征是有一个较长的细胞外N-末端,7个α螺旋形成一个不具有通道样结构的跨膜球形蛋白质分子,C-末端位于膜内。GPCRs直接调节心肌的生理活动,包括兴奋-收缩耦联、心率以及心肌细胞的分化、增殖和凋亡等。G蛋白又称鸟苷酸调节蛋白,是膜受体与效应酶之间的耦联蛋白,在跨膜信号转导通路中起分子开关的作用,由α、β和γ三个亚单位构成。α亚单位起催化作用,β和γ亚单位一般以二聚体的形式存在。目前认为βγ二聚体可能是G蛋白与其他信号途径交互转导的调控点[3]。G蛋白根据其氨基酸序列大致分为4类,其中的刺激型G蛋白(Gs)的主要作用是激活AC。
      
      成人心肌细胞主要表达β1AR和β2AR,其中以β1亚型数量居多,占总的βARs的75%~80%。激动剂与βARs结合后,通过耦联Gs激活AC,AC催化ATP生成环腺苷酸(cyclicadenosinemonophosphate,cAMP),从而增加心肌细胞内cAMP水平。cAMP作为胞内第二信使激活蛋白激酶A(protinekinaseA,PKA),PKA可磷酸化一些膜蛋白质,包括L型Ca2+通道和肌浆网的IP3受体。L型Ca2+通道活化后促进Ca2+内流加强收缩;IP3磷酸化后可通过肌浆网摄取Ca2+增加而促进舒张。β1AR激动不仅影响细胞膜和肌浆网L型Ca2+,还可促进远离肌浆网的一些调节蛋白的磷酸化,如磷脂酶B、肌钙蛋白、肌凝蛋白及蛋白激酶抑制剂1[4],进一步影响Ca2+一过性动力学变化和增加心肌收缩力。
      
      βARs-G蛋白-腺苷酸环化酶系统是交感神经通过变力变时作用调控心脏功能的枢纽,其过程受βARK1调节。
      
      2βARK1与HF
      
      衰竭心脏的代偿机制使得交感神经长期兴奋以维持心排血量和全身血压,然而肾上腺素能神经处于过度兴奋会引发一系列不良后果,主要表现为βARs的脱敏(desensitization)和下调,这是由G蛋白耦联受体激酶(G-proteincoupledreceptorkinase,GRKs)催化βARs发生磷酸化而触发,尤其是也被称之为G蛋白耦联受体激酶2(GRK2)的βARK1。GRKs属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,其生物学作用为能专一的磷酸化已被激活的G蛋白耦联受体,βARK1是其中的一个亚型。研究显示,βARK1基因剔除小鼠在胎龄12~15d,即因严重的心肌发育不全和HF而死亡,而缺乏其他GRKs亚型的小鼠却能存活[5],提示GRK2在心脏发育过程中发挥了关键作用。
      
      βARK1主要通过与活化了的G蛋白βγ亚单位(Gβγ)相结合而被激活,能够磷酸化已被激活的βARs跨膜内侧的羧基端,介导β抑制蛋白(β-arrestin)与βARs结合,促使受体与G蛋白解耦联,从而阻断G蛋白的催化作用,由此导致βARs脱敏和受体密度的丢失。GRK2与β抑制蛋白还能通过介导GPCRs与胞吞装置耦联促使GPCRs内化(internalization),从而致βARs脱敏[6]。βARK1催化的磷酸化提供了一个负反馈,减弱了交感神经的兴奋效应;其过度表达和持续激活,导致了依赖于βARs的心肌收缩储备的丢失和心肌收缩力的损害[7]。
      
      研究小鼠严重HF模型时发现,正常心脏的收缩功能和对儿茶酚胺反应性主要是由βARK1活性所决定的[8]。在不少心血管疾病中,特别是心脏肥大和HF,βARK1活性均异常增高。使用定量PCR和RNA保护法来研究HF与βARs的关系,进一步证明了衰竭心脏βARmRNA的稳态水平与βARK1mRNA的表达水平呈明显负相关[9]。βARK1不仅减弱βARs信号通路的传导,而且还改变GPRCs与其他信号通路之间的耦联,如丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activitedproteinkinase)、二磷酸肌醇-3-激酶(phosphatidyl-inositol-3kinase)等[10],这些酶均参与HF患者的心室重塑。有研究表明,βARK1的过度表达及活性增高还可引起a2-AR下调,从而使a2-AR所介导的交感活性的中枢抑制效应减弱,导致交感神经长期过度兴奋对衰竭心肌产生直接毒性作用[11]。另外,βARK1在高血压的发病中也扮演了重要角色[12],其水平升高导致NO生成减少,并能够影响内皮细胞和血管平滑肌细胞上内皮素受体的活性。
      
      已证实左室辅助装置可降低HF患者的病死率,改善βARs系统;同时发现安装了左室辅助装置的患者,βARK1的活性和表达均减少,提示βARK1与HF患者的病情和临床症状体征的严重性呈负相关[13]。

            责任编辑:小徐     WWW.1168.TV    2010-5-6 9:27:05

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本文标签: 心血管疾病

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